Ethymologie et structure chimique
Le terme azépine désigne un hétérocycle, un cycle de benzène où un atome de carbone a été remplacé par un atome d'azote. Le terme di signifie que deux atomes de carbone ont été remplacés de cette manière, et le terme benzo désigne l'adjonction d'un cycle benzénique au diazépine.
La structure de base d'une benzodiazépine ressemble donc à cela:
Mais la structure générale des benzodiazépines comprend également l'adjonction d'un cycle benzénique supplémentaire :
L'exemple donné ici est celui d'une molécule de la famille des benzodiazépines 1-4, où les atomes d'azote du diazépine se trouvent aux positions 1 et 4. Les benzodiazépines hypnotiques appartiennent à cette famille des benzodiazépines 1-4. Il existe également des benzodiazépines 1-5, et des benzodiazépines 2-3, selon la position de l'azote sur l'azépine. Tous les benzodiazépines sont substitués en 7 (l'atome d'hydrogène du benzène présent en position 7 est remplacé), et la puissance et la nature de l'activité de la molécule va dépendre de l'électronégativité du substituant : la substitution de chlore Cl va lui donner un effet anxiolytique, alors que celle d'un groupe nitro NO2 lui donnera un effet hypnotique. Ainsi la molécule de diazépam C16H13ClN2O (Valium®) a un effet anxiolytique de par sa structure chimique :
Voici quelques exemples de la structure chimique de benzodiazépines 1-4 hypnotiques :
L'action hypnotique du flunitrazépam (Rohypnol®), par exemple, est forte grâce à la présence du groupe nitro, très électronégatif, en 7, et est augmentée par la substitution de fluor (F) sur le cycle benzénique en 5.
Les molécules de loprazolam (Havlane®), d'estazolam (Nuctalon®) et de triazolam (Halcion®) font partie de la seconde génération des benzodiazépines, caractérisée par l'adjonction de cycles supplémentaires : le premier fait donc partie des imidazo-benzodiazépines, et les deux autres de la famille des triazolo-benzodiazépines.
Fonctionnement
Les benzodiazépines sont assmilées au niveau du système digestif dans le sang après avoir été pris oralement. Ces molécules sont basiques, ce qui leur permet de se lier avec des protéines plasmatiques, d'où une circulation rapide. Elles sont également très lipophiles, et franchissent donc facilement la barrière hémato-encéphalique, celle-ci étant, commme n'importe quelle membrane, constitutée de lipides.
Dans le cerveau, ils vont se fixer sur le récepteur GABA, porté par certains neurones au niveau de la synapse. Ayant un rôle agoniste à ce récepteur, les benzodiazépines vont augmenter son activité en augmentant la fréquence d'ouverture du canal chlore du récepteur GABA lorsque le GABA, libéré à la suite d'un influx nerveux par le bouton pré-synaptique, ira se fixer sur ce même récepteur (qui comprend plusieurs sites de fixation, pour le GABA, mais aussi pour les benzodiazépines ou les barbituriques, par exemple), contrairement aux barbituriques, dont l'action consistait à provoquer directement l'ouverture du canal, et non à le rendre plus efficace en "attendant" la libération de GABA dans la fente synaptique.
Voici une animation montrant l'activité du récepteur GABA avec ou sans benzodiazépines :
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Ce canal est inhibiteur, c'est-à-dire qu'il va rendre le neurone post-synaptique moins excitable en l'hyperpolarisant grâce au passage des ions chlorure : le potentiel de repos sera alors inférieur à -70mV et le seuil de stimulation ne sera atteint que par des stimulations d'intensité plus forte que normalement. Cette inhibition va empêcher les envois (ou une partie des envois) d'influx nerveux jusqu'à la partie du cerveau concernée, et cette absence de messages nerveux (ou d'un partie des messages nerveux, suivant que la benzodiazépine soit anxiolytique ou hypnotique, par exemple) va avoir un effet relaxant ou va entraîner le sommeil.
La durée de l'action des benzodiazépines dépend de leur demi-vie. On a ainsi des benzodiazépines à action courte, intermédiaire ou longue. La molécule de triazolam (Halcion®), par exemple, a une demi-vie de 3 heures, alors que celle de la molécule de nitrazépam (Mogadon®) est de 23 heures. Les benzodiazépines sont ensuite éliminées dans l'urine et les fèces.